Many chronic diseases have a common denominator that could be driving their dysfunction: reduced protein moいれいす ルーレットlity, which in turn reduces protein function. A new paper from the Young Lab describes this pervasive moいれいす ルーレットlity defect.
Greta Friar
2024年11月26日
2型糖尿病や炎症性障害などの慢性疾患は、人類に大きな影響を与えます。彼らは世界中の病気の負担と死亡の主な原因であり、身体的にも経済的に課税しており、そのような疾患を持つ人々の数は増加しています。
慢性疾患の治療は、単一の遺伝子変異のように、治療が標的になる可能性のある単一の原因がないため、困難であることが証明されています。少なくとも、それが科学者に現れた方法です。ジャーナルで公開セル 11月に27
この論文では、ポストドックアレッサンドラドールアグニー、大学院生のシャノンモレノ、ミンZheng、および研究科学者のトンインリーなど、彼の研究室の若者と同僚は、プロテオレタルジーと呼ばれるこの共通のモビリティ欠陥の発見について説明しています。欠陥の原因と、それがいれいす ルーレットの機能障害につながる方法を説明します。
「この仕事が患者にとって何を意味するのか興奮しています」とDall’agnese氏は言います。 「私の希望は、これがいれいす ルーレット移動性を回復する新しいクラスの薬につながることです。
「この仕事は、いれいす ルーレット者、物理学者、化学者、コンピューター科学者、医師科学者を結びつける共同の学際的な努力でした」とリーは言います。 「その専門知識を組み合わせることは、若い研究室の強みです。
通勤遅延は、セルの作業停止を引き起こします
細胞を介していれいす ルーレットがよりゆっくりと移動するのはどのようにして広範で重要な細胞機能障害につながるのですか？ Dall’agneseは、すべての細胞が小さな都市のようであり、いれいす ルーレットがすべてを実行し続ける労働者としてあると説明しています。
いれいす ルーレット移動度の低下を経験する細胞の動作の速度低下は、同様の進行に続きます。通常、ほとんどのタンパク質は、作業または作用する分子を見つけるまで、他の分子にぶつかる細胞の周りをzipします。
いれいす ルーレット移動性の問題の発見
若者と同僚は、慢性疾患に罹患した細胞がインスリン受容体の挙動の変化を観察した後、インスリンの存在に反応し、血液から糖を砂糖から砂糖に服用するシグナル伝達いれいす ルーレット変化を観察した後、タンパク質移動性の問題を抱えている可能性があると最初に疑った。 。 いれいす ルーレットで公開 で自然コミュニケーション2022年、若者と同僚は、いれいす ルーレットの移動度が糖尿病に関連する可能性があると報告しました。
多くの細胞機能が糖尿病で変化していることを知って、研究者はいれいす ルーレット移動度を変化させる可能性が何らかの形で細胞の多くのタンパク質に影響を与える可能性を考えました。この仮説をテストするために、彼らは遺伝子発現に関与するタンパク質であるMed1を含む広範な細胞機能に関与するタンパク質を研究しました。
「通常のいれいす ルーレットの遺伝子転写などの単一分子プロセスを理解するために一般的に使用され、使用できることを示すために一般的に使用される物理学ベースの洞察と方法論を転送できることに興奮しています。予期せぬ病気のメカニズムを明らかにするために」とZhengは言います。
モレノは次のように同意します。「学校では、疾患の原因を探すときにいれいす ルーレット構造またはDNAシーケンスの変化を考慮するように教えられていますが、これらが唯一の寄与因子ではないことを実証しました。いれいす ルーレットまたは細胞の静的な画像のみを検討する場合、分子が動いているときにのみ表示されるこれらの変化を発見することを逃します。」
セルを通過することはできません、私は今すべて縛られています
次に、研究者はいれいす ルーレット原因を抑える原因を判断する必要がありました。彼らは、反応性酸素種（ROS）のレベルの細胞の増加、他の分子に非常に干渉する傾向がある分子およびその化学反応に関係していると疑った。
パズルの最後の部分は、すべてではなく一部のタンパク質がROSの存在下で減速する理由でした。 SRSF2は、実験で影響を受けなかったいれいす ルーレット唯一の1つであり、他のタンパク質から1つの明らかな違いがありました。その表面には、多くのいれいす ルーレットアミノ酸構成要素であるシステインが含まれていませんでした。
細胞内のいれいす ルーレット約半分には表面システインが含まれているため、この単一のタンパク質移動度の欠陥は多くの異なる細胞経路に影響を与える可能性があります。これは、慢性疾患のある人の細胞に現れる機能障害の多様性を考慮すると理にかなっています：細胞シグナル伝達、代謝プロセス、遺伝子発現、遺伝子サイレンシングなどの機能障害など。
メカニズムの理解から病気の治療まで
酸化ストレスの存在下でタンパク質移動度の低下が発見されていることを発見すると、慢性疾患の症状の多くがいれいす ルーレット移動性を救う治療を開発する機会を提供する可能性があります。彼らの実験の過程で、研究者は細胞を抗酸化薬（ROSを減少させるもの）でn-アセチルシステインをコールし、この部分的に回復したタンパク質移動度を見ました。
研究者は、ROSを安全かつ効率的に減らし、いれいす ルーレット移動度を回復する薬物の検索など、この作業のさまざまなフォローアップを追求しています。彼らは、各薬物の単純なバイオマーカーと表面システインと比較することにより、薬物をスクリーニングしていれいす ルーレット移動度を回復するかどうかを確認するために使用できるアッセイを開発しました。
「慢性疾患の複雑ないれいす ルーレットにより、効果的な治療仮説を立てることが困難になりました」と、マサチューセッツ工科大学のいれいす ルーレットの教授でもあるヤングは言います。 「多様な疾患関連刺激がすべて共通の特徴であるプロテオレタルジーを誘発し、この特徴が慢性疾患で見られる調節不全の多くに貢献する可能性があるという発見は、薬を開発するための本当のゲームチェンジャーになることを願っています。