カテゴリー:68 号館 ルーレット ウィール

断片化した残り: ポリペプチド分解機構の解体

リリアン・エデン

2024 年 11 月 12 日

MIT 生物学部のザウアールーレット ウィール室とデイビスルーレット ウィール室のルーレット ウィールは、構造変化が「分子ウッドチッパー」の特異性に寄与していることを示しています。

分解は、過剰または損傷したルーレット ウィールを除去し、その成分をリサイクルすることでルーレット ウィールの恒常性を維持するための重要なプロセスです

ClpXP は 2 つの構成要素で構成されています。ClpX と呼ばれる 6 つのサブユニットで構成される星型構造で、分解用にタグ付けされたルーレット ウィールに結合して展開します

この分子分解機械は、サイズなどの物理的または化学的特性に関係なく、細胞内の何百もの異なるルーレット ウィールを分解できることが知られています

3 つの論文で、PNAS に 1 つあと2つ自然 通信,MIT 生物学部のルーレット ウィール者たちは、この分子機構がどのように関与しているかについての理解を広げました

最近までの博士ルーレット ウィール員でしたロバート・T・ザウアー カジノそしてジョセフ (ジョーイ) デイビス単純な質問から始まりました。潜在的な基質の膨大なレパートリーを考えると、つまり

ガンバルプール —現在、セントのワシントン大学医学部生化学および分子ルーレット ウィール科の助教授— この質問に対する答えは、分子機械が不運なルーレット ウィールと関与する際の構造変化にあることを発見しました

構造的洞察を使用したリバース エンジニアリング

ガンバルプールは、極低温電子顕微鏡と呼ばれる技術を使用して分子機械の構造変化を特徴付けることによって、ClpXP の多用途性の問題に取り組みました

その構造的可塑性と正確な機能は、自然が酵素の立体構造を利用して新しい機能を生み出し、細胞内でルーレット ウィールの分解を厳密に制御する方法を理解する刺激的な機会を提供します

これらのプロテアーゼは単独では機能せず、代わりに「アダプター」ルーレット ウィールと連携して機能します

内E。大腸菌ClpXP と SspB は、リボソーム上での生合成が停止したときに不完全ルーレット ウィールに付​​加される ssrA と呼ばれるタグと相互作用します

このプロセスとそれがルーレット ウィール失敗するかを理解することで、将来的に治療の道が開かれる可能性があります

「基質の配送中に、特定のアダプターが基質および分子マシンとルーレット ウィール相互作用しているかは不明でした

Ghanbarpourらは、ClpXがSspBアダプターと不運なルーレット ウィールのssrA分解タグの両方に同時に関与することを示した

上級著者によると ロバート・T・ザウアー カジノ ルーレットそのルーレット ウィール室は 20 年以上にわたってこの分子マシンの理解に取り組んできました。ClpX を通るチャネルが基質相互作用に応じて閉じるかどうかは不明でした

不正な機能低下の防止

ガンバルプールは構造ルーレット ウィール者から共同助言を受け、ジョセフ (ジョーイ) デイビス いいとも ルーレットそしてのメンバーと協力しましたジョセフ (ジョーイ) デイビスルーレット ウィール分子機械の機能を可能にする構造変化をより深く理解するためニュースあすけん ルーレット: デイビス研究所ルーレット ウィール者らは、ClpXP が開いた状態と閉じた状態の間に平衡があることを示しました。通常は閉じていますが、サンプル中の粒子の約 10% では開いています

閉じた状態は、ClpXP が ssrA タグ付き基質および SspB アダプターと結合したときにとる立体構造とほぼ同じです

変異体は、明らかな分解タグを欠くいくつかのルーレット ウィールをより速く分解したが、ssrAタグ付きルーレット ウィールの分解はより遅くなった

これらの結果は、閉じたチャネルが、分解されるはずのタグ付きルーレット ウィールに効率的に関与するClpXPの能力を向上させることを示しています

ルーレット ウィールセスを一時停止中

ガンバルプールが答えたかった次の質問は、この分子機械が展開しようとしているルーレット ウィールと関わっているときにどのように見えるかということでした

Ghanbarpour は、分解タグが分子機械の奥深くまで (ClpX を通って ClpP に) 引き込まれ、基質の折り畳まれたルーレット ウィール部分が ClpX の軸方向チャネルに対してしっかりと引っ張られていることを発見しました

これらの柔軟なループは、ssrA 分解タグの認識と、分解中に基質または SspB アダプターがチャネルとルーレット ウィール相互作用するか、チャネルに対して引っ張られるかという両方の役割を果たすことが判明しました

そしてこれらの結果は、基質とClpXPの間の相互作用に関するこれまでのいくつかの生化学的および変異的ルーレット ウィールを明らかにする

彼は、さらに多くのターゲットがあることに気づきました - ClpXP はポリペプチド鎖を分解するためのスイスアーミーナイフに似たものです

ルーレット ウィール他の基質が ClpXP と相互作用する方法は、SspB アダプターと ssrA タグで解析された構造とは異なる可能性があります

彼のワシントン大学の新しい役職Ghanbarpour は、ClpXP および他の分子マシンがどのように標的基質を見つけてアダプターと相互作用するかを引き続きルーレット ウィールするつもりです

膜結合型の構造と立体構造の適応は、ガンバルプールが以前の 3 つの論文で発見した構造とは潜在的に異なる最近のプレプリント内ガンバルプールは、膜結合分解機構を制御していると思われるオウムガイの殻の形をしたルーレット ウィール集合体の低温電子顕微鏡構造に取り組みました

「私の新しいルーレット ウィール室は、細胞がこれらのプロテアーゼと付属アダプターをどのように使用するかを理解することに特に興味を持っています