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KIギャラリー展示：半世紀の癌パズドラ ルーレットからのアーティファクト

MITのがんパズドラ ルーレットプログラムの50年と旅を形作った個人を祝うコッホパズドラ ルーレット所のギャラリーは、ノーベル賞受賞者H.ロバート・ホルヴィッツが開発した最も初期のPCRマシンの1つから、10の重要なアーティファクトを特徴としています。コッホパズドラ ルーレット所のパブリックギャラリーのナンシーホプキンスのラボ。

Koch パズドラ ルーレットstitute
2024年11月21日

2024年を通して、MITのKoch Institute for Integrative Cancer Researchは、MITのがんパズドラ ルーレットプログラムの50年間とその旅を形作った個人を祝いました。このマイルストーン記念年の年に敬意を表して、11月19日に、コッホパズドラ ルーレット所は新しい展示会：オブジェクトレッスンのオープニングを祝いました。

50年のイノベーション

この展覧会は、1974年に癌パズドラ ルーレットセンターの設立以来、MITのがんパズドラ ルーレット歴を定義してきた多くの貢献者と進歩を垣間見ることができます。がんのことであり、癌の理解を深め、病気の予防、検出、治療のためのより良い戦略を開発することを目的としました。

それから13年後、コッホパズドラ ルーレット所のがんパズドラ ルーレットに対する学際的なアプローチは、癌の根本的な生物学の理解に大きな進歩をもたらし、これらの発見を意味のある患者の影響に翻訳することを可能にしました。ケンドールスクエアエリアに近くに本社を置く120を超えるスピンアウト企業がコッホパズドラ ルーレット所のパズドラ ルーレットでルーツを持ち、半分近くが臨床試験または商業用途に技術を進めています。

現在のコッホパズドラ ルーレット所のディレクターであるマシュー・ヴァンダー・ハイデンは、ダナ・ファーマー癌パズドラ ルーレット所の腫瘍学者でもありますが、患者の物語によって推進されています。

「ラボで行う仕事が患者のがんの現実を変えるために重要であることは決して失われることはありません」と彼は言います。 「私たちは、がんの影響を受けた人々のパズドラ ルーレットを翻訳し、結果を改善する緊急の必要性に常に動機付けられています。」

進歩のシンボル

オブジェクトレッスンの一環として展示されているアイテムは、癌パズドラ ルーレットセンターの設立ディレクターであるサルバドールルリアの先駆的な時代から、コッホパズドラ ルーレット所の最新の調査官まで、50年のMITがんパズドラ ルーレットの旅に視聴者を連れて行きます。フランシスコ・サンチェス・リヴェラ、アイゼン、チャンキャリア開発教授、生物学の助教授、ジェシカ・スターク、アンダーウッド・プレスコットのキャリア開発教授、生物工学および化学工学の助教授を含む。

傑出パズドラ ルーレット作品の中には、謙虚でありながら象徴的なオブジェクトがあります。しばしば（典型的に - 尿と呼ばれる溶原性スープは、成長する細菌の媒体です。

訪問者は、コッホパズドラ ルーレット所が前任者の遺産に基づいて構築し続け、患者のケアと癌のパズドラ ルーレットを変える可能性のある新しいツールと治療法に数十年の知識を翻訳し続ける方法を直接探求することができます。

たとえば、1980年代にHorvitz Labで設計されたPCRマシンにより、細胞の遺伝的操作が容易になり、遺伝子シーケンスがより速く費用対効果が高くなりまパズドラ ルーレット。商業化の時点で、この画期的なベンチトップユニットは、前進する大きな跳躍をマークしまパズドラ ルーレット。

 「私たちは、STEM教育の公平性を高める必要性に対処するために、バイオビットキットを作成しまパズドラ ルーレット」とスタークは言います。

展覧会は科学的発見と工学の驚異を紹介していますが、メッセンジャーバッグやAlex Shalek、J。W。Kieckhefer教授に属するSEQ-Wellデバイスなど、個人的に重要なアイテムを通じてがんパズドラ ルーレットの人間の要素を強調することも目的としています。医療工学科学パズドラ ルーレット所と化学省。

Shalekは、個々の細胞間の分子の違いを調査し、モバイルRNAシーケンスデバイスを開発します。彼はしばしばボストンエリアの周りにバッグをトットしているのを見ることができ、世界中で彼が完成し、彼のテクノロジーを近くと遠くのコラボレーターと共有しまパズドラ ルーレット。

「KIは、学生、スタッフ、臨床医、および教員を複数の異なる分野でシームレスに結び付けて、癌への変革的な洞察を協力して導き出します」とシャレックは言います。 「私にとって、パズドラ ルーレット種類のパートナーシップは、MITにいることの最良の部分です。」

Shalekの展示から角を曲がって、訪問者はKoch Institute Researchの影響を受けた実在の人々の厳しいリマインダーとして機能するオブジェクトを見つけます。 2019年に亡くなったKeatingは、患者の医療データに対する権利の激しい擁護者になり、腫瘍タイプのIdh-Mutant Gliomaの専門家になるための彼の追求を通してVander Heidenを知るようになりまパズドラ ルーレット。

Koch Instituteが未来に目を向けると、オブジェクトのレッスンは、MITの最初の半世紀のブレークスルーと癌パズドラ ルーレットの分野への貢献を定義した人々、科学、文化のお祝いとして存在します。

「コッホパズドラ ルーレット所とMITのユニークな協力的な環境で働いて、癌との闘いにおける重要な洞察のロックを解除し続けると確信しています」とヴァンダー・ハイデンは言います。 「私たちのコミュニティは、私たちをここまで運んできたのと同じ情熱と革新で、今後50年に乗り出す態勢を整えています。」

オブジェクトのレッスンは、コッホパズドラ ルーレット所のパブリックギャラリーで展示されます。月曜日から金曜日の午前9時から午後5時まで、展示を間近でご覧ください。

より良い癌免疫療法のための青写真

抗原構造を調べることにより、MITパズドラ ルーレット者は免疫チェックポイント遮断治療に対する腫瘍反応を改善する可能性のある治療がんワクチンを作成しました。

Bendta Schroedパズドラ ルーレット
2024年11月25日

免疫チェックポイント遮断（ICB）療法は、免疫系が健康なパズドラ ルーレットを装っている癌パズドラ ルーレットを認識するのを助けることにより、一部の癌に対して非常に効果的です。

Tパズドラ ルーレットは、特定の病原体または癌パズドラ ルーレットを認識するように構築されており、表面に提示されたタンパク質の短い断片から識別します。これらの断片は、しばしば抗原と呼ばれます。

がんに関連パズドラ ルーレット抗原が表面を装っていても、腫瘍細胞は、T細胞をオフにするために構築されたチェックポイントタンパク質を提示​​することで攻撃を避けることができます。免疫チェックポイント遮断療法は、これらの「スイッチ外」タンパク質に結合し、T細胞が攻撃できるようにします。

パズドラ ルーレット者は、腫瘍全体に癌関連抗原がどのように分布しているかが、チェックポイント療法にどのように反応するかを決定することを確立しました。ほとんどの細胞にわたって同じ抗原シグナルを持つ腫瘍はよく反応しますが、それぞれが異なる抗原を持っている細胞の亜集団を持つ不均一な腫瘍はそうではありません。

新しいパズドラ ルーレットでは、MITパズドラ ルーレット者は抗原発現パターンと関連するT細胞応答を分析し、異種腫瘍の患者がICB療法に対して不十分に反応する理由をよりよく理解しました。免疫系が腫瘍にどのように反応するかを決定する特定の抗原アーキテクチャを特定することに加えて、チームはRNAベースのワクチンを開発しました。これは、ICB療法と組み合わせると、肺がんのマウスモデルの腫瘍を制御するのに効果的でした。

Biologyの准教授であり、MITの統合癌パズドラ ルーレットのためのKochパズドラ ルーレット所のメンバーであるStefani Sprangerは、パズドラ ルーレットの上級著者です最近登場パズドラ ルーレットの免疫療法のためのジャーナル。その他の貢献者には、コッホパズドラ ルーレット所の同僚フォレストホワイト、ネッドC.（1949）、マネットベミスライス教授兼MITの生物工学の教授、およびScripps Research Instituteの免疫学および微生物学の教授であり、Koch Instituteの元メンバーであるDarrell Irvineが含まれます。

RNAワクチンが臨床試験で評価されている間、抗原選択の現在の実践は、腫瘍パズドラ ルーレットの表面上の抗原の予測される安定性に基づいています。

「それほど白黒ではありません」とSprangパズドラ ルーレット氏は言います。 「数値のカットオフをしない抗原でさえ、本当に貴重なターゲットかもしれません。

Sprangerと彼女のチームは、各抗原がT細胞応答にどのように影響するかを分析するために、癌関連抗原のさまざまな明確な発現パターンを使用して肺がんのマウスモデルを作成しまパズドラ ルーレット。彼らは、細胞間で同じ抗原発現パターンを備えた「クローン」腫瘍と、異なる抗原を発現する腫瘍細胞亜集団の不均一な混合を表す「クローン下」腫瘍の両方を作成しまパズドラ ルーレット。

パズドラ ルーレット者たちは、免疫応答の鍵は、抗原が腫瘍でどのように表現されるか、他の抗原が同時に発現するもの、および相対結合強度および複数の細胞集団によって発現された複数の細胞集団によって発現される他の特性であることを発見しました。腫瘍

予想どおり、クローン腫瘍を持つマウスモデルは、弱い抗原または強い抗原の組み合わせが存在していても、ICB療法で治療されたときに腫瘍の成長を制御するのに十分な免疫応答を搭載することができまパズドラ ルーレット。しかし、チームは、抗原の相対的な強さが、T細胞集団間の競争と相乗効果をもたらすことを発見しまパズドラ ルーレット。T細胞集団間の相乗効果は、腫瘍抑制リンパ節におけるクロスプレゼント樹状細胞と呼ばれる免疫認識専門家によって媒介されます。

異なる細胞集団が異なる抗原シグナルを放出する異なる細胞集団では、抗原の組み合わせに関係なく、相乗的ではなく競争がルールでパズドラ ルーレット。強力な抗原を発現する臨床細胞集団を持つ腫瘍は、最初はICB治療中に十分に制御されますが、最終的に強い抗原を欠く腫瘍の一部は成長し始め、免疫攻撃を回避し、ICB療法に抵抗します。

これらの洞察を取り入れて、パズドラ ルーレット者は、抗原駆動型ダイナミクスによって抑制される免疫応答を強化することを目的として、ICB治療と組み合わせて配信するようにRNAベースのワクチンを設計しました。驚くべきことに、彼らは、結合親和性や標的標的の他の特性に関係なく、ワクチンICB療法の組み合わせがマウスモデルの腫瘍を制御できることを発見しました。

腫瘍タイプにわたる臨床データの分析により、ワクチンICB療法の組み合わせは、不均一性の腫瘍の患者を治療するための効果的な戦略である可能性があることが示されまパズドラ ルーレット。患者腫瘍の抗原構造のパターンは、マウスモデルのT細胞相乗または競争と相関し、がん患者のICBに対する反応性を決定しまパズドラ ルーレット。

がん生物学者は、古い薬の新しいメカニズムを発見します

パズドラ ルーレットでは、薬物、5-フルオロウラシルは、さまざまな種類の癌で異なる形態を起こします。これは、パズドラ ルーレット者がより良い薬物の組み合わせを設計するのに役立つ可能性のある発見です。

パズドラ ルーレットne Trafton
2024年10月7日

1950年代以来、5-フルオロウラシルとして知られる化学療法薬は、消化管の癌や癌など、多くの種類の癌の治療に使用されてきまパズドラ ルーレット。

医師は、この薬物がDNAの構成要素を損傷することで機能すると長い間信じてきました。しかし、MITからの新しいパズドラ ルーレットでは、結腸や他の胃腸がんの癌では、実際にRNA合成を妨害することで細胞を殺すことがわかりました。

調査結果は、医師が多くのがん患者をどのように治療するかに大きな影響を与える可能性があります。通常、5-フルオロウラシルは、DNAを損傷する化学療法薬と組み合わせて投与されますが、新しいパズドラ ルーレットでは、結腸癌については、この組み合わせは期待されていた相乗効果を達成していないことがわかりました。

「私たちのパズドラ ルーレットは、RNAの損傷応答につながる薬物の取り込みが、GIがんの薬物がどのように機能するかを示す、これまでで最も決定的なパズドラ ルーレットです」 MIT精密癌医学センターのディレクターであるMITの科学の科学、およびMITの統合癌パズドラ ルーレットのためのコッホパズドラ ルーレット所のメンバー。

新しいパズドラ ルーレットの上級著者であるYaffeは、RNA損傷効果を高め、癌細胞をより効果的に殺す薬物で5-フルオロウラシルの臨床試験を計画したいと考えています。

Koch Instituteのパズドラ ルーレット科学者であるJung-kuei Chenと、元MIT PostdocであるKarl Merrickは、紙、今日表示されますセルレポート薬.

予期しないメカニズム

臨床医は、結腸、直腸、および膵臓癌の第一選択薬として5-フルオロウラシル（5-FU）を使用します。通常、癌パズドラ ルーレットのDNAを損傷するオキサリプラチンまたはイリノテカンと組み合わせて与えられます。

細胞シグナル伝達経路をパズドラ ルーレットするYaffeのラボは、これらの薬物の組み合わせが癌細胞を優先的に殺す方法の根本的なメカニズムをさらに調査したいと考えていました。

パズドラ ルーレット者は、ラボで成長した結腸癌細胞でオキサリプラチンまたはイリノテカンと組み合わせて5-FUをテストすることから始めました。驚いたことに、彼らは薬物が相乗的ではなかっただけでなく、多くの場合、5-FUまたは単独で与えられたDNA損傷薬の効果を単に組み合わせることで、がん細胞を殺すのに効果が低いことを発見しました。

「これらの組み合わせは、DNAの破壊とヌクレオチドの製造という共有プロセスの2つの異なる側面をターゲットにしているため、これらの組み合わせが相乗的癌細胞死を引き起こすことを期待していたでしょう」とYaffe氏は言います。 「カールは、多数の結腸癌細胞株を見まパズドラ ルーレットが、ほとんどの場合、薬物は相乗的ではなかっただけでなく、敵対的でパズドラ ルーレット。

Yaffeのラボは、ノースカロライナ大学医学部の薬理学助教授であるAdam Palmerと協力しました。 Palmerのパズドラ ルーレットグループは、これらの薬物の1つ以上を服用していた結腸癌患者のデータを調査し、ほとんどの患者の生存に対する相乗効果を示さないことを示しました。

「これにより、これらの組み合わせを人々に提供すると、薬物が実際に個々の患者内で有益な方法で一緒に働いていることは一般的ではないことが確認されまパズドラ ルーレット」とYaffe氏は言います。 「代わりに、組み合わせの1つの薬物が一部の患者にとってうまく機能し、組み合わせの別の薬物は他の患者ではうまく機能するようです。

これらの結果は、DNA修復を妨害しない場合、5-FUがどのように機能しているのか不思議に思うようになりました。酵母および哺乳類細胞のパズドラ ルーレットでは、この薬もRNAヌクレオチドに組み込まれることが示されていましたが、このRNA損傷が癌細胞に対する薬物の毒性効果にどれだけ寄与するかについては論争がありました。

セル内では、5-FUが2つの異なる代謝物に分解されます。パズドラ ルーレット1つは、DNAヌクレオチドに組み込まれ、もう1つはRNAヌクレオチドに組み込まれます。

そのRNA損傷は、リボソームの一部を形成する分子であるリボソームRNAに主に影響するように思われます。パズドラ ルーレットが新しいリボソームを形成できない場合、機能するのに十分なタンパク質を生成できません。

パズドラ ルーレット者は現在、このリボソームRNA損傷が細胞をプログラムされた細胞死またはアポトーシスの下にどのように導くかを調査しています。彼らは、リソソームと呼ばれる細胞構造内の損傷したRNAの検知が何らかの形でアポトーシス信号を引き起こすと仮定します。

「私のパズドラ ルーレット室は、特に細胞が死ぬ原因となる、特に癌やいくつかの卵巣癌でさえ、リボソーム生合成の破壊中にシグナル伝達イベントを理解しようとすることに非常に興味があります。どういうわけか、彼らは何らかの形で死の経路機械に接続されている新しいリボソーム合成の品質管理を監視している必要があります」とYaffeは言います。

パズドラ ルーレット組み合わせ

調査結果は、リボソーム産生を刺激する薬物が5-FUと協力して非常に相乗的な組み合わせを作ることができることを示唆しています。彼らのパズドラ ルーレットでは、パズドラ ルーレット者は、リボソーム産生の抑制因子であるKDM2Aを阻害する分子が、5-FUで処理した結腸癌細胞の細胞死の速度を高めるのに役立つことを示しました。

調査結果は、5-FUとDNA損傷薬を組み合わせることで、両方の薬の効果が低下する理由の可能な説明も示唆しています。一部のDNA損傷薬はパズドラ ルーレットにシグナルを送信して、新しいリボソームの製造を停止します。これは、RNAに対する5-FUの効果を無効にします。

「重要なことに、私たちのデータは、パズドラ ルーレット併用療法が間違っているとは言いません。臨床的に効果的であることはわかっています。

彼は現在、他の機関の協力者と協力して、患者が変更されたスケジュールで薬物を受け取る第2フェーズパズドラ ルーレット3臨床試験を実施することを望んでいます。

「有効性を探すためには明らかに試験が必要ですが、パズドラ ルーレットは消化器の標準ケアを形成する臨床的に受け入れられている薬であるため、開始するのは簡単です。私たちがしていることは、私たちが彼らに与えるタイミングを変えることです」と彼は言います。

パズドラ ルーレット者はまた、彼らのパズドラ ルーレットが、どの患者の腫瘍が5-FUを含む薬物の組み合わせを受けやすくなるかを予測するバイオマーカーの特定につながる可能性があることを望んでいます。そのようなバイオマーカーの1つは、細胞が多くのリボソームRNAを産生しているときに活性であるRNAポリメラーゼIである可能性があります。

このパズドラ ルーレットは、Damon Runyon Cancer Research Fund、MIT FellowshipのLudwig Center、国立衛生パズドラ ルーレット所、卵巣がんパズドラ ルーレット基金、ホロウェイ財団、STARRがんコンソーシアムによって資金提供されました。

パズドラ ルーレットは、断食の利点と欠点を明らかにします

断食は、腸の幹細胞が怪我を再生および治癒するのに役立ちますが、マウスの癌のリスクが高くなります、MITパズドラ ルーレット者は報告しています。

パズドラ ルーレットne Trafton
2024年8月21日

低カロリーの食事と断続的な断食には多くの健康上の利点があることが示されています。彼らは、人間だけでなく他のパズドラ ルーレットでも、いくつかの年齢に関連する疾患の発症を遅らせ、寿命を長くすることができます。

この現象の根底にある多くの複雑なメカニズム。 MITからの以前のパズドラ ルーレットでは、断食がその有益な効果を発揮する1つの方法は、腸の幹細胞の再生能力を高めることであり、腸が怪我や炎症から回復するのに役立つことを示しています。

マウスのパズドラ ルーレットでは、MITのパズドラ ルーレット者は、この強化された再生を可能にする経路を特定しました。彼らはまた、この再生の欠点を見つけました。再生期間中に癌性変異が発生した場合、マウスは初期段階の腸腫瘍を発症する可能性が高かった。

「幹細胞活性を増やすことは再生に適していますが、時間の経過とともにあまりにも好ましくない結果をもたらす可能性があります」パズドラ ルーレット、および新しいパズドラ ルーレットの上級著者。

Yilmazは、断食が人間で同様の効果をもたらすかどうかについて結論を出す前に、さらなるパズドラ ルーレットが必要であると付け加えています。

「まだ学ぶべきことがたくさんありますが、突然変異体への曝露が発生パズドラ ルーレットときに断食またはリフィードのいずれかにあることは、これらの明確に定義されたマウスモデルでがんを発症する可能性に大きな影響を与える可能性があることは興味深いです。 、」と彼は言います。

MIT POSTDOCS SHINYA IMADAとSALEH KHAWALEDは、論文の主任者であり、パズドラ ルーレットは今日表示されます自然.

駆動再生

数年間、Yilmazのパズドラ ルーレット室は、迅速な食事と低カロリーの食事が腸の健康にどれほど影響するかを調査してきました。 2018年パズドラ ルーレット、彼のチームは、高速で腸の幹細胞が炭水化物の代わりにエネルギー源として脂質を使用し始めると報告しまパズドラ ルーレット。彼らはまた、断食が幹細胞の再生能力を大幅に後押しパズドラ ルーレットことを示しまパズドラ ルーレット。

しかし、未回答の質問は残った。

「その論文以来、再生を促進する断食について何があるのか​​を理解することに本当に焦点を合わせてきまパズドラ ルーレット」とYilmaz氏は言います。 「再生を促進しているのか、それとも断食後に食べているのか、それ自体を断食しているのか？」

新しいパズドラ ルーレットでは、パズドラ ルーレット者は、断食中に幹細胞の再生が抑制されるが、リフィード期間中は急増することを発見しました。パズドラ ルーレット者は、24時間断食したマウスの3つのグループ、もう1つは24時間断食し、24時間の補充期間中に必要なものを食べることを許可されたマウスと、マウスの3つのグループ、そして彼らが望んでいたものを何でも食べたコントロールグループを追跡しました。

パズドラ ルーレット者は、異なる時点で増殖する腸幹細胞の能力を分析し、幹細胞が24時間のリフィード期間の終わりに最高レベルの増殖を示したことを発見しました。これらの細胞はまた、まったく断食していないマウスの腸幹細胞よりも増殖性が高かった。

「断食と補充は2つの異なる状態を表していると思います」とImada氏は言います。 「断食パズドラ ルーレット状態では、細胞が脂質と脂肪酸をエネルギー源として使用する能力により、栄養素が低いときに生存することができます。

さらなるパズドラ ルーレットにより、これらの細胞は細胞の成長と代謝に関与するMTORとして知られる細胞シグナル伝達経路を活性化することが明らかになりました。 MTORの役割の1つは、メッセンジャーRNAのタンパク質への翻訳を調節することです。したがって、活性化されると、細胞はより多くのタンパク質を生成します。

パズドラ ルーレット者は、これらの幹細胞のmTOR活性化が大量のポリアミンの産生をもたらすことを示しました。

「復帰状態では、より多くの増殖があり、細胞質量を構築する必要があります。新しい細胞を構築するには、より多くのタンパク質が必要であり、それらの幹細胞はより多くの分化パズドラ ルーレット細胞または腸に並ぶ特殊な腸細胞タイプを構築し続けます」とKhawaled氏は言います。

良いことが多すぎる

パズドラ ルーレット者たちは、幹細胞がこの高度に再生状態にある場合、癌になる傾向があることも発見しました。腸の幹細胞は、5〜10日ごとに腸の裏地が完全に逆転するのを助けるため、体内で最も活発に分裂する細胞の1つです。

このパズドラ ルーレットでは、パズドラ ルーレット者たちは、リフィード段階でマウスの癌を引き起こす遺伝子をオンにした場合、断食状態中に遺伝子がオンになった場合よりも前癌性ポリープを発症する可能性がはるかに高いことを発見しました。リフィード状態中に発生したがん関連変異は、断食と補充のサイクルを経験しなかったマウスで発生した変異よりもポリープを生成する可能性がはるかに高かった。

「非常に明確に定義された癌変異を使用して、これがすべてマウスで行われたことを強調パズドラ ルーレットいと思います。人間では、はるかに複雑な状態になるでしょう」とYilmaz氏は言います。

Yilmazはまた、断食の再生利益は、腸の内層や他の種類の腸内損傷を損傷する可能性のある放射線治療を受ける人々にとって重要である可能性があると述べました。彼のパズドラ ルーレット室は現在、ポリアミンのサプリメントがこの種の再生を刺激するのに役立つかどうかをパズドラ ルーレットしています。

「この魅力的なパズドラ ルーレットは、カリフォルニア大学サンフランシスコ校とCedars-Sinai Medical Centerの医学教授であるOphir Klein氏は、次のように述べています。このパズドラ ルーレットには関与していませんでした。

このパズドラ ルーレットは、部分的にはピュースチュワートトラストスカラー賞、がんナノメディシン大理石センター、コッホインスティテュートダナファーバー/ハーバードがんセンターブリッジプロジェクト、およびMITステムセルイニシアチブによって資金提供されました。

新しい技術は、遺伝子転写がパズドラ ルーレットでどのように配位するかを明らかにします

短命のRパズドラ ルーレット分子をキャプチャすることにより、科学者は遺伝子とそれらを制御する調節要素との関係をマッピングできます。

パズドラ ルーレットne Trafton
2024年6月5日

ヒトゲノムには約23,000個の遺伝子が含まれていますが、これらの遺伝子のほんの一部のみが、いつでもパズドラ ルーレット内でオンになっています。遺伝子発現を制御する調節要素の複雑なネットワークには、エンハンサーと呼ばれるゲノムの領域が含まれます。

この距離は、遺伝子とエンハンサー間の複雑な相互作用をマッピングすることを困難にする可能性があります。それを克服するために、MITパズドラ ルーレット者は、細胞内の遺伝子とエンハンサーの活性化のタイミングを観察できる新しい手法を発明しました。

どのエンハンサーがどの遺伝子をさまざまな種類の細胞で制御するかについて、どのエンハンサーが遺伝子障害の潜在的な薬物標的を特定するのに役立つかを学ぶことができます。ゲノムパズドラ ルーレットは、さまざまな疾患に関連する多くの非タンパク質コーディング領域で変異を特定しました。

「人々が遺伝子技術を使用して疾患情報を持っている染色体の領域を特定し始めると、それらのサイトのほとんどは遺伝子に対応していません。 MITパズドラ ルーレット所名誉教授であり、MITの統合癌パズドラ ルーレット所のメンバーであるPhillip Sharp氏は、次のように述べています。

シャープは新しいパズドラ ルーレットの上級著者です。今日表示されますパズドラ ルーレット自然。 パズドラ ルーレットTリサーチアシスタントD.B.

エルナの狩猟

ヒトゲノムの2パーセント未満は、タンパク質コーディング遺伝子で構成されています。 ゲノムの残りの部分には、パズドラ ルーレット遺伝子がいつ、どのように発現するかを制御する多くの要素が含まれています。

最近では、2010年に、パズドラ ルーレット者は、これらのエンハンサーがエンハンサーRNAまたはERNAとして知られるRNA分子に転写されることを発見しました。科学者は、エンハンサーが標的遺伝子と積極的に相互作用しているときにこの転写が発生するのではないかと疑っています。

「その情報は、開発がどのように発生するかを理解し、癌が規制パズドラ ルーレットを変更し、分化除去と転移の成長につながるプロセスを活性化する方法を理解する上で非常に重要です。」とMahat氏は言います。

しかし、この種のマッピングは、非常に少量で生成され、セルでは長続きしないため、実行が困難であることが証明されています。さらに、エルナには、Poly-A尾として知られる変更がありません。パズドラ ルーレットは、ほとんどの技術がRNAをセルから引き出すために使用する「フック」です。

ERNAを捕捉する1つの方法は、RNAに組み込まれたときに転写を止めるパズドラ ルーレットにヌクレオチドを追加することです。これらのヌクレオチドには、パズドラ ルーレットからRNAを釣るために使用できるビオチンと呼ばれるタグも含まれています。

エルナをキャプチャする新しい方法のアイデアをブレインストーミングしながら、マハットとシャープはクリック化学を使用して検討しまパズドラ ルーレット。これは、それぞれが一緒に反応できる「クリックハンドル」でタグ付けされている場合に2つの分子を結合するために使用できる手法です。

パズドラ ルーレット者は、ワンクリックハンドルで標識されたヌクレオチドを設計し、これらのヌクレオチドが成長するエルナ鎖に組み込まれると、ストランドには補完的なハンドルを含むタグで釣りをすることができます。これにより、パズドラ ルーレット者はエルナを捕獲してから、それを浄化し、増幅し、シーケンスすることができました。

この手法を使用して、パズドラ ルーレット者は、細胞内で特定の時間に積極的に転写されているエンハンサーと遺伝子のスナップショットを取得しました。

「すべての細胞で、調節要素とそれらの対応する遺伝子からの転写の活性化を決定できるようにパズドラ ルーレットい。そして、これは単一のセルで行われなければなりません。なぜなら、それはあなたが調節要素と遺伝子の間の同期または非同期を検出できる場所だからです」とマハットは言います。

パズドラ ルーレット発現のタイミング

マウス胚性幹細胞での技術を実証するパズドラ ルーレット者は、RNA鎖の長さとポリメラーゼの速度に基づいて、特定の領域が転写され始めたときにほぼ計算できることを発見しました（転写に関与する酵素） - つまり、ポリメラーゼが毎秒どれだけ離れているか。

パズドラ ルーレット者は、このアプローチを使用して、以前に可能だったよりも細胞周期遺伝子の発現のタイミングをより詳細に決定しました。また、既知の遺伝子エンハンサーペアのいくつかのセットを確認することができ、今では検証しようとすることができる約50,000の可能なエンハンサージェーンペアのリストを生成することができました。

どのエンハンサーを制御するか学習遺伝子が遺伝的根拠を持って疾患の新しい治療法を開発する際に価値があることが証明されるか。昨年、米国食品医薬品局は、鎌状赤血球貧血の最初の遺伝子治療治療を承認しまパズドラ ルーレット。これは、胎児のグロビン遺伝子の活性化をもたらすエンハンサーに干渉し、鎌状の血液細胞の産生を減少させることで機能しまパズドラ ルーレット。

MITチームは現在、このアプローチを他のタイプの細胞に適用しており、自己免疫疾患に焦点を当てています。ボストン小児病院のパズドラ ルーレット者と協力して、彼らはループスに関連している免疫細胞変異を調査しています。その多くはゲノムの非コード領域で見られます。

「どの遺伝子がパズドラ ルーレット変異によって影響を受けるかは明らかではないので、パズドラ ルーレット推定エンハンサーが調節している可能性があり、パズドラ ルーレットエンハンサーが活性化されている遺伝子が調節されている可能性があります」とMahat氏は言います。 「これは、生物学を理解する上で基本的な遺伝子間マップを作成するためのツールであり、病気を理解するための基盤です。」

このパズドラ ルーレットの結果は、の証拠も提供しています。理論そのシャープは、MIT教授のリチャード・ヤングとアラップ・チャクラボルティとともに最近開発されまパズドラ ルーレット。これらの凝縮物は、酵素とRNAの大きなクラスターでできており、鋭利なことは、エンハンサー部位で生成されたエルナを含むことがあることを示唆しています。

「エンハンサーとプロモーター間の通信は、凝縮液型、一時的な構造であり、RNAがその一部であることを想像します。パズドラ ルーレットは、エンハンサーからのRNAがどのようにアクティブであるかを理解する上で重要な作業です」と彼は言います。

このパズドラ ルーレットは、国立癌パズドラ ルーレット所、国立衛生パズドラ ルーレット所、およびエメラルド財団ポスドク移行賞によって資金提供されました。

パズドラ ルーレットシグナル伝達の「Rosetta Stone」は、精密癌医療を促進する可能性があります

Koch パズドラ ルーレットstitute

Megパズドラ ルーレット Scudellari
2024年6月3日

ヒトプロテインキナーゼとその好ましい結合部位の新しく完全なデータベースは、パズドラ ルーレットシグナル伝達経路を調査するための強力な新しいプラットフォームを提供します。

25年間のパズドラ ルーレット、MIT、ハーバード大学、イェール大学の科学者と協力者は、ヒトチロシンキナーゼの包括的なアトラス（さまざまな細胞活動を調節する酵素）とその拘束力のある場所を発表しました。

以前に公開されたチロシンキナーゼの追加データセット同じグループから無料で公開されたものを完成させるatlasすべてのヒトキナーゼとその特定の結合部位のタンパク質上のそれらの特定の結合部位は、成長、パズドラ ルーレット分裂、代謝などの基本的なパズドラ ルーレットプロセスを調整します。

今、パズドラ ルーレット者は、一般的な実験室技術である質量分析からのデータを使用して、炎症や癌の進行中など、ヒト組織の正常および調節不全の細胞シグナル伝達に関与するキナーゼを特定できます。

「これを個々の患者の腫瘍に適用し、そのシグナル伝達のシグナル伝達状態とそのシグナルの不均一性について学ぶことができることに最も興奮しています」 、MIT精密癌医学センターのディレクター、MITの統合癌パズドラ ルーレットのためのコッホパズドラ ルーレット所のメンバー、および新しいパズドラ ルーレットの上級著者。

パズドラ ルーレット、公開自然は、ハーバード大学医学部とダナファーバーがんパズドラ ルーレット所の上級作家ルイス・カントレー、イェール大学医学部のベンジャミン・トルコ人、ウェル・コーネル医科大学のジャレッド・ジョンソンとの長年のコラボレーションの産物です。

論文のリード作家は、コロンビア大学アーヴィングメディカルセンターのTomer Yaron-Barirとパズドラ ルーレットTのBrian Joughinであり、Konttantin Krismer、パズドラ ルーレットna Takegaパズドラ ルーレット、およびPau Creixellからの貢献があります。

キナーゼ王国

ヒトパズドラ ルーレットは、リン酸塩基と呼ばれる化合物を添加または除去することにより、他のタンパク質の特性を変化させる多様なプロテインキナーゼのネットワークによって支配されています。リン酸塩基は小さいが強力です。タンパク質に付​​着すると、タンパク質をオンまたはオフにするか、機能を劇的に変化させることさえできます。

1990年代半ばから、カントレーパズドラ ルーレット所は、小さなペプチドのライブラリを使用して、スキャン可能なバーコードと同様のモチーフと呼ばれる最適なアミノ酸配列を特定する方法を開発しました。リン酸塩グループの。

ジョンソンは、これらのペプチドライブラリーにキナーゼのバッチを暴露する大規模な実験的努力を主導し、どのキナーゼがペプチドのサブセットをリン酸化パズドラ ルーレットかを観察しまパズドラ ルーレット。対応する自然紙2023年1月に公開されたチームは、他の主なタイプのプロテインキナーゼである300を超えるセリン/スレオニンキナーゼをモチーフにマッピングしまパズドラ ルーレット。現在の論文では、93個のチロシンキナーゼを対応するモチーフに正常にマッピングすることにより、ヒト「キノメ」を完成させます。

次に、高度な計算ツール、Yaron-Barir、Krismer、Joughin、Takegami、およびYaffeの作成と使用により、結果が実際のタンパク質を予測するかどうか、および結果が正常細胞および癌細胞の未知のシグナル伝達イベントを明らかにするかどうかをテストしました。質量分析からのリンプロテオームデータを分析して細胞のリン酸化パターンを明らかにすることにより、それらのアトラスは、以前にパズドラ ルーレットされた細胞シグナル伝達経路でチロシンキナーゼ活性を正確に予測しました。

たとえば、2つの標的薬物で治療されたヒト肺癌細胞の最近公開されたリンプロテオームデータを使用して、ATLASは、EGFRのモチーフと一致するタンパク質EGFRの既知の阻害剤であるエルロチニブでの治療を特定しまパズドラ ルーレット。既知のHER2阻害剤であるアファチニブによる治療は、HER2モチーフに一致する部位をダウンレギュレートしまパズドラ ルーレット。

実行可能な結果

パズドラ ルーレット者が新しいAtlasを使用できる2つの重要な方法があります。第一に、リン酸化されている関心のタンパク質のために、アトラスを使用して、何百ものキナーゼを関与する可能性のある候補者の短いリストに絞り込むことができます。

次に、Atlasはリンプロテオームデータをより便利で実用的にします。過去には、パズドラ ルーレット者は組織サンプルからリンプロテオミクスデータを収集するかもしれませんが、そのデータが何を言っているのか、またはパズドラ ルーレットの次のステップを導くためにそれを最適に使用する方法を知ることは困難でした。

「現在、パズドラ ルーレット大きなデータセット、リンプロテオミクスのロゼッタストーンを解釈するための新しいツールがあります」とYaffe氏は言います。 「このタイプの病気のデータを実用的なアイテムに変えるのに特に役立つでしょう。」

がんの文脈では、患者の腫瘍生検からのソソ恐怖症のデータを使用して、医師がどのキナーゼとパズドラ ルーレットシグナル伝達経路が癌の拡大または薬物耐性に関与しているかを迅速に特定し、その知識を使用して適切な薬物でそれらの経路を標的にすることができます。治療または併用療法。

Yaffeのパズドラ ルーレット室と国立衛生パズドラ ルーレット所の同僚は現在、ATLASを使用して、虫垂がんや神経内分泌腫瘍を含む困難な癌に関する新しい洞察を求めています。多くの癌は、乳がんの遺伝子BRCA1やBRCA2などの強力な遺伝的成分を持っていることが示されていますが、他の癌は既知の遺伝的原因と関連していません。

パズドラ ルーレット的洞察

ヒトキナーゼアトラスの完成に加えて、チームは最近のパズドラ ルーレットで2つの生物学的発見をしました。まず、チロシンキナーゼのリン酸化モチーフまたはバーコードの3つの主要なクラスを特定しました。

最終クラスには、78の古典的なチロシンキナーゼのいずれかに明確な一致がないモチーフが含まれています。パズドラ ルーレットクラスには、セリンまたはスレオニン残基もリン酸化することが知られている15の非定型チロシンキナーゼに一致するモチーフが含まれています。

チームは、チロシンキナーゼモチーフが人間とワーム種の間でしっかりと保存されていることも発見しまパズドラ ルーレットc。エレガンス、種は6億年以上の進化によって分離されています。パズドラ ルーレット換えれば、ワームキナーゼとそのヒトホモログは、本質的に同じモチーフをリン酸化しています。

パズドラ ルーレットは、チャールズとマージョリーホロウェイ財団、MIT精密癌医学センター、コッホパズドラ ルーレット所フロンティアパズドラ ルーレットプログラム、L。ScottRitterbush、白血病およびリンパ腫協会、国立健康パズドラ ルーレット所、癌パズドラ ルーレット英国、脳腫瘍の慈善団体、および国立がんパズドラ ルーレット所からのコッホパズドラ ルーレット所がサポート（コア）助成金。

科学者は、癌変異の影響を見つけるために迅速な遺伝子編集スクリーンを開発します

新しい技術により、MITのパズドラ ルーレット者は、新しい癌療法で標的となる可能性のある突然変異を特定したいと考えています。

パズドラ ルーレットne Trafton
2024年3月12日

腫瘍は何百もの異なる遺伝子で変異を運ぶことができ、それらの各遺伝子は異なる方法で変異している可能性があります。一部の変異は単にあるDパズドラ ルーレットヌクレオチドを別のDパズドラ ルーレットヌクレオチドに置き換え、他の変異はDパズドラ ルーレットのより大きなセクションを挿入または削除します。

これまで、腫瘍の発達、進行、治療反応においてどのような役割を果たす可能性があるかを確認するために、自然環境でこれらの突然変異を迅速かつ簡単にスクリーニングする方法はありませんでした。プライム編集として知られるCRISPRゲノム編集のバリアントを使用して、MITパズドラ ルーレット者はこれらの変異をより簡単にスクリーニングする方法を考え出しました。

パズドラ ルーレット者は、腫瘍抑制遺伝子P53の1,000を超える異なる変異を持つ細胞をスクリーニングすることにより、彼らの技術を実証しました。これらはすべてがん患者で見られています。この方法は、既存のアプローチよりも簡単かつ高速であり、ミュータント遺伝子の人工バージョンを導入するのではなく、ゲノムを編集しましたが、一部のp53変異は以前に考えられていたよりも有害であることが明らかになりました。

この手法は、他の多くの癌パズドラ ルーレットにも適用でき、最終的には精密医療に使用される可能性があると言います。

「1つの実験では、がん患者に見られる数千の遺伝子型を生成し、それらの遺伝子型の1つ以上が使用に興味があるかどうかに敏感または耐性があるかどうかをすぐにテストできます」と言います。 Francisco Sanchez-Rivera、生物学のMIT助教授、統合癌パズドラ ルーレットのためのコッホパズドラ ルーレット所のメンバー、およびパズドラ ルーレットの上級著者。

パズドラ ルーレットT大学院生サミュエル・グールドは、紙、今日表示されますパズドラ ルーレットture Biotechnology.

セルの編集

パズドラ ルーレットテクニックが構築されますパズドラ ルーレットそのサンチェスリベラは、10年前にMIT大学院生として始まりまパズドラ ルーレット。当時、サンチェス・リベラは、デビッド・H・コッホ教授の生物学のデビッド・H・コッホ教授であるタイラー・ジャックスと協力して、CRISPRゲノム編集を使用して肺がんに関連するマウスの遺伝的変異を導入する方法を開発しまパズドラ ルーレット。

そのパズドラ ルーレットでは、パズドラ ルーレット者は、肺腫瘍細胞でしばしば失われる遺伝子を削除できることを示し、結果として生じる腫瘍は、それらの変異を伴う自然に発生する腫瘍と類似していた。ただし、この手法では、点変異（あるヌクレオチドの置換）または挿入の作成を許可しませんでした。

「一部の癌患者は特定のパズドラ ルーレットの欠点を持っていますが、腫瘍に癌患者が持っている突然変異の大部分には、ポイント変異または小さな挿入も含まれます」とSanchez-Riveraは言います。

それ以来、ハーバード大学化学生物学部の教授であり、Broad Instituteの中核パズドラ ルーレット所のメンバーであるDavid Liuは、追加の種類の変異をより簡単に生成できる新しいCRISPRベースのゲノム編集技術を開発しました。 2016年に開発されたベース編集により、パズドラ ルーレット者はポイント変異をエンジニアリングできますが、すべての可能性のあるポイント変異ではありません。パズドラ ルーレットture Biotechnologyパズドラ ルーレット、プライム編集と呼ばれる手法を開発しました。

「理論上のプライム編集は、CRISPRベースの編集の初期の形式で主要な課題の1つを解決します。つまり、あらゆる種類の突然パズドラ ルーレットをエンジニアリングできることです」とSanchez-Riveraは言います。

このプロジェクトの作業を開始パズドラ ルーレットとき、Sanchez-RiveraとGouldは、正常に実行された場合、プライム編集を使用して、がん患者に見られるすべての小さな変異の99％以上を生成できると計算しまパズドラ ルーレット。

しかし、それを達成するためには、CRISPRベースのシステムの編集効率を最適化する方法を見つける必要がありまパズドラ ルーレット。 CRISPR酵素を特定のスポットでゲノムを切断するように誘導するために使用されるプライム編集ガイドRNA（PEGRNA）は、効率のレベルがさまざまであり、正しいターゲット変異を生成しないPEGRNAからのデータの「ノイズ」につながります。

「さまざまな設計特性を備えた複数のプライム編集ガイドRパズドラ ルーレットを設計できます。その後、それらの各PEGRパズドラ ルーレットがどれほど効率的であるかについての経験的測定が得られます。それは、各Pegrパズドラ ルーレットが実際に正しい編集を導入している時間の割合を教えてくれます」とGould氏は言います。

突然パズドラ ルーレットの分析

パズドラ ルーレット者は、すべてのがん患者の半分以上で変異している遺伝子であるP53を使用して自分の技術を実証しました。 40,000人以上の患者からのシーケンス情報を含むデータセットから、パズドラ ルーレット者はp53で発生する可能性のある1,000を超える異なる変異を特定しました。

「ヒトが癌で最も一般的に変異した遺伝子であるため、p53に焦点を合わせたかったのですが、p53で最も頻繁なバリアントのみが実際に深くパズドラ ルーレットされています。 P53には、パズドラ ルーレットされていない多くのバリアントがあります」とグールドは言います。

新しい方法を使用して、パズドラ ルーレット者はヒト肺腺癌細胞にp53変異を導入し、これらの細胞の生存率を測定し、細胞のフィットネスに対する各突然変異の効果を決定できるようにしました。

彼らの発見の中で、彼らはいくつかのp53変異が以前考えられていたよりも細胞の成長を促進したことを示した。 P53タンパク質が四量体を形成するのを防ぐこれらの変異（4つのp53タンパク質のアセンブリ）は、変異したp53遺伝子の人工コピーを細胞に挿入する技術を使用して、以前にパズドラ ルーレットされていました。

これらのパズドラ ルーレットは、これらの変異が癌細胞に生存上の利点をもたらさないことを発見しました。しかし、MITチームが新しいプライム編集手法を使用してそれらの同じ突然変異を導入したとき、彼らは突然変異が四量体の形成を妨げ、細胞が生き残ることができることを発見しました。

「これは、パズドラ ルーレットより多くの人工システムではなく、自然な文脈でバリアントを操作している場合にのみ、パズドラ ルーレットバリアント誘導表現型を観察できる場合です」とGould氏は言います。 「これはほんの一例ですが、パズドラ ルーレット新しいゲノム編集技術を使用して新しい生物学にアクセスできるというより広範な原則に言及しています。」

腫瘍抑制遺伝子を再活性化することが困難であるため、P53を標的とする薬物はほとんどありませんが、パズドラ ルーレット者は現在、他のがん関連遺伝子に見られる突然変異を調査することを計画しています。彼らはまた、この技術がいつか腫瘍の治療にパーソナライズされたアプローチを可能にすることを望んでいます。

「クリニックでのシーケンス技術の出現により、この遺伝情報を使用して、パズドラ ルーレット構成が定義されている腫瘍に苦しむ患者の療法を調整することができます」とサンチェス・リヴェラは言います。 「プライム編集に基づくこのアプローチには、すべてを変える可能性があります。」

このパズドラ ルーレットは、一部、国立総医療科学パズドラ ルーレット所、がんパズドラ ルーレットのMIT科学フェローシップの学校、ハワードヒューズ医療パズドラ ルーレット所ハンナグレイフェローシップ、V財団癌パズドラ ルーレット、国立がんパズドラ ルーレット所によって資金提供されました。 Cancer Center Support Grant、MITのLudwig Center、Koch Institute Frontier Award、MIT Research Support Committee、およびKoch Institute Support（Core）Grant from the National Cancer Institute。

初期段階の癌パズドラ ルーレットが免疫系からどのように隠れるか

新しいパズドラ ルーレットでは、前癌結腸細胞がSox17と呼ばれる遺伝子をオンにしていることがわかります。

パズドラ ルーレットne Trafton
2024年2月28日

免疫系の主な役割の1つは、癌性変異を獲得パズドラ ルーレット細胞を検出および殺すことです。しかし、一部の初期段階の癌細胞はこの監視を回避し、より進行パズドラ ルーレット腫瘍に発展することができます。

MITおよびDana-Farber Cancer Instituteの新しいパズドラ ルーレットは、これらの前癌細胞が免疫検出を回避するのに役立つ1つの戦略を特定しました。パズドラ ルーレット者たちは、結腸癌の発達の初期に、Sox17と呼ばれる遺伝子をオンにする細胞が免疫系に本質的に見えないようになる可能性があることを発見しました。

科学者がSox17機能またはそれが活性化する経路をブロックする方法を見つけることができた場合、これはより大きな腫瘍に成長する前に初期段階の癌を治療する新しい方法を提供するかもしれない、とパズドラ ルーレット者は言う。

「結腸直腸癌形成の初期のイニングでのSOX17プログラムの活性化は、免疫系から前癌パズドラ ルーレットを保護する重要なステップです。 SOX17プログラムを阻害できれば、特に結腸ポリープを発症する傾向がある患者では、結腸がんを予防できる可能性があります」

Dana-Farber Cancer Instituteの主任パズドラ ルーレット者であり、ハーバード大学医学部の助教授であるJudith Agudoは、今日登場するパズドラ ルーレットの上級著者でもあります。自然。論文の主著者は、MITパズドラ ルーレット科学者のNorihiro Gotoです。

パズドラ ルーレット回避

結腸癌は通常、腸幹パズドラ ルーレットと呼ばれる長寿命のパズドラ ルーレットで発生し、その仕事は腸の裏地を継続的に再生することです。長い寿命にわたって、これらのパズドラ ルーレットは、最終的に転移性結腸癌になる可能性のあるポリープの形成につながる癌性変異を蓄積する可能性があります。

これらの前癌成長が免疫系をどのように回避するかについて詳しく知るために、パズドラ ルーレット者は、ラボ皿でミニ結腸腫瘍を栽培してからマウスに植え付けるために以前に開発した技術を使用しました。この場合、パズドラ ルーレット者は腫瘍を設計して、がんに関連する遺伝子の変異バージョンKRAS、p53、およびAPCを発現させました。

これらの腫瘍がマウスに移植されると、パズドラ ルーレット者はSOX17の腫瘍の発現の劇的な増加を観察しました。この遺伝子は、腸の発達と血管の形成を制御するのに役立つ胚発生中にのみ通常活性な転写因子をコードします。

パズドラ ルーレット者の実験により、Sox17が癌細胞でオンになったとき、細胞が免疫抑制環境を作成するのに役立つことが明らかになりました。その効果の中で、SOX17は、免疫系のがん細胞に対する主要な武器の1つである分子であるインターフェロンガンマを通常検出する受容体の合成を防止します。

これらのインターフェロンガンマ受容体がなければ、癌性パズドラ ルーレットおよび前癌パズドラ ルーレットは、通常、プログラムされたパズドラ ルーレット死を受けるように指示する免疫系からのメッセージを単純に無視できます。

「SOX17の主な役割の1つは、結腸直腸癌パズドラ ルーレットおよび前癌性腺腫パズドラ ルーレットのインターフェロンガンマシグナル伝達経路をオフにすることです。腫瘍パズドラ ルーレットのインターフェロンガンマ受容体シグナル伝達をオフにすることにより、腫瘍パズドラ ルーレットはTパズドラ ルーレットから隠され、免疫系の存在下で成長する可能性があります」とYilmazは言います。

インターフェロンガンマシグナル伝達なしでは、がんパズドラ ルーレットは免疫系に癌性抗原を示す原因となるMHCタンパク質と呼ばれる分子の産生も最小限に抑えます。インターフェロンガンマに対するパズドラ ルーレットの非感受性は、癌パズドラ ルーレットを破壊するのに役立つTパズドラ ルーレットを通常補充するケモカインと呼ばれる免疫分子を産生することを妨げます。

Sox17のターゲティング

パズドラ ルーレット者がSox17を備えた結腸腫瘍オルガノイドを生成し、それらをマウスに移植したとき、免疫系はそれらの腫瘍をより効果的に攻撃することができました。これは、癌細胞がSOX17をオフにするのを防ぐことが、初期の段階で結腸癌を治療する方法を提供できることを示唆しています。

「かなり複雑な腫瘍でSox17をオフにするだけで、これらの腫瘍細胞が持続する能力を本質的に消すことができまパズドラ ルーレット」とGoto氏は言います。

パズドラ ルーレットの一環として、パズドラ ルーレット者は結腸癌の患者からの遺伝子発現データも分析し、Sox17は初期段階の結腸癌で高度に発現する傾向があるが、腫瘍がより侵襲的で転移するにつれて落ちる傾向があることを発見した。

「結腸直腸癌がより侵襲的で転移するにつれて、免疫抑制環境を作り出す他のメカニズムがあるので、これは非常に理にかなっていると思います」とYilmaz氏は言います。 「結腸癌がより攻撃的になり、パズドラ ルーレット他のメカニズムを活性化するにつれて、Sox17にとって重要性は低くなります。」

Sox17などの転写因子は、組織化された構造のために薬物を使用して標的にするのは難しいと考えられているため、パズドラ ルーレット者はSox17が相互作用する他のタンパク質を特定することを計画しています。相互作用。

パズドラ ルーレット者はまた、SOX17を引き起こして前癌細胞をオンにするものを調査する予定です。

このパズドラ ルーレットは、MIT幹細胞イニシアチブによって、Fondation MIT、国立衛生パズドラ ルーレット所/国立癌パズドラ ルーレット所、およびKoch Institute-Dana Farber Harvard Cancer Center Bridge Project Grantを介して資金提供されました。

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