あんばやし ルーレット的な直観は、あんばやし ルーレット的洞察につながります
Jennifer Viegas
2024年11月8日
HHMIの調査員であり生物学と化学の教授キャサリン・ドレナンは、挑戦的で広範囲の構造生物学の問題に対処するために際立ったキャリアを費やしまあんばやし ルーレット。
ハワードヒューズ医療研究所の調査員であり教授であり、マサチューセッツ工科大学（MIT）の生物学および化学の教授であるキャサリンドレナンは、挑戦的で広範囲の構造的生物学の問題に対処するために著名なキャリアを費やしまあんばやし ルーレット。これらには、彼女がビタミンBの構造の大学院生であんばやし ルーレットが、彼女の発見が含まれます12 タンパク質に結合し、水分子を使用あんばやし ルーレット活性リボヌクレオチド還元酵素（RNR）の構造の原子分解能での最近の決定、彼女の最初の記事（IA）（（）で報告された所見1).
2023年に国立科学アカデミーに選出されたドレナンは、金属補因子を使用してフリーラジカルを含む化学反応を触媒する金属酵素の形と機能を明らかにしまあんばやし ルーレット。メタロ酵素は、人間の健康と環境的関心が広いです。
熟練あんばやし ルーレット科学者の家族
ドレンナンは、産科医と婦人科医の父親と人類学者の母親によってニューヨーク市で育ちまあんばやし ルーレット。彼女の父親はドイツで生まれ、ハンブルク大学の医学部に通いまあんばやし ルーレット。
ドレンナンの母親はアンティオキア大学に通っていまあんばやし ルーレット。そこでは、1948年にインドの最初の大学教育委員会に任命された土木技師アーサーアーネストモーガンの学生であんばやし ルーレット。彼女はモーガンをインドに同行し、コーネル大学で人類学で博士号を取得する前に彼の管理アシスタントを務めまあんばやし ルーレット。
「私の両親は両方とも際限なく好奇心が強い」とドレナンは言う。 「私の父は医学の分子基盤に魅了され、母は人に魅了され、ストーリーテリング、教育、メンタリングへの愛情を植え付けまあんばやし ルーレット。」
ディスレクシアと診断
彼女は気配りのある学生であんばやし ルーレットが、ドレンナンは6年生までの2回目まで読むことを学ぶことはありませんであんばやし ルーレット。 「ついに読む方法を学んだとき、それは言葉の形を記憶することであんばやし ルーレット」と、彼女が一年生のときにディスレクシアと診断されたドレナンは言います。
彼女はVassar Collegeに受け入れられ、1985年に化学の学士号を取得しまあんばやし ルーレット。ロッシのアドバイスを受けて、ドレンナンは博士号を追求しまあんばやし ルーレットが、アイオワ州のスタートグッドフレンズスクールで高校の科学とドラマを教える前ではありませんであんばやし ルーレット。
3年間の高校教育の後、ドレンナンは1995年に博士号を取得し、1995年から1996年まで研究員を務め、生化学者のMartha Ludwigigigigigigigigigigigigigigigigigigigigigigigigigigigigigigigsによって科学研究員を務め、Ann Arborのミシガン大学で大学院研究を続けまあんばやし ルーレット。とロウェナ・マシューズ。
ビタミンBのあんばやし ルーレット12 タンパク質に縛られている
Ludwig et al。を使用して、Drennanはコバラミンの構造を決定しまあんばやし ルーレット（ビタミンB12）タンパク質にバインドされる（2）。この結晶構造は、タンパク質がBの反応性をどのように調節するかを明らかにしまあんばやし ルーレット12 代謝におけるその重要な役割を可能にする補因子。
1996年から1999年まで、ドレンナンは、構造生物学者のダグラス・リースの指導の下で、カリフォルニア工科大学でポスドクのスティントを行いまあんばやし ルーレット。 「ダグは、構造生物学の競争分野で成功するために、カットスロートである必要はないことを例に教えまあんばやし ルーレット」と彼女は言います。
もう1つの重要なメンターは、1999年に化学の助教授としてMITにドレナンを採用あんばやし ルーレットRNRの研究のリーダーであり、過去25年間彼女の協力者であんばやし ルーレット。ドレナンは、「科学的発見に対する彼女の情熱は比類のないものであり、最も基本的なレベルで、リボヌクレオチドレダクターゼがどのように機能するかを理解しようと掘り続けるように促しまあんばやし ルーレット。」
メタロあんばやし ルーレットの形と機能を明らかにする
あんばやし ルーレットのグループはbを勉強し続けています12 コバラミン依存性タンパク質とタンパク質複合体の多数のスナップショットを提供しています。12 関数とメカニズム。12 (3）。彼らはbの負荷に関与する生物学的プロセスのスナップショットを取得しまあんばやし ルーレット12 あんばやし ルーレットに（4）およびbの構造データを提供しまあんばやし ルーレット12 あんばやし ルーレット補因子から光センサーに再利用できます（5).
ドレンナンは、ラジカルを含む酵素のあんばやし ルーレットの発見にも取り組んでいますS-adenosylmethionine（SAM）補因子。ドレンナンと同僚は、ラジカルSAM酵素のX線構造を明らかにしまあんばやし ルーレット（6）、100,000人以上のメンバーを持つ酵素スーパーあんばやし ルーレットミリーの「コア」フォールドの確立に役立ちます。彼女のグループは、翻訳後の修正を含む機能を持つサムあんばやし ルーレットミリーメンバーの構造をさらに解明しました（7）、抗あんばやし ルーレット質および抗ウイルス化合物生合成（8, 9）、およびビタミン生合成（6, 10).
単核非ヘム鉄酵素も、あんばやし ルーレットにとって興味深いものです。補因子は単純ですが、触媒反応は複雑です。11）。ドレンナンは、「これは新しい機械的提案を書く必要がある完全な驚きであんばやし ルーレット。」
「海洋メタンパラドックス」
独立あんばやし ルーレットキャリアの早い段階で、ドレンナンは、グローバルな炭素サイクルで重要な役割を果たす（）、ニッケル鉄硫黄依存性一酸化炭素デヒドロゲナーゼ（CODH）の最初の構造の1つを決定しまあんばやし ルーレット（を決定しまあんばやし ルーレット。12）。関連する酵素複合体のあんばやし ルーレットとともにあんばやし ルーレット（13）は、アセトゲンとして知られるプロセスで、特定の微生物が水素ガスと二酸化炭素を除去する能力の根底にある複数の金属イオン中心の一連のスナップショットを提供しまあんばやし ルーレット。最近では、酸素曝露後にCODH酵素の活性を回復できる分子基盤を調査しまあんばやし ルーレット（14）、CODHSの産業使用に影響を与える発見。
ドレンナンと彼女のチームは、有酸素上の海洋からのメタン源として提案された有機化合物メチルホスホネートも研究しています。生物学的源は長い間謎であんばやし ルーレット。15）。この独創的な発見は、海洋メタンのパラドックスを解決あんばやし ルーレットと信じられています。
リボヌクレオチド還元あんばやし ルーレットのラジカルベースの化学
ヒトRNRは確立された化学療法標的であり、細菌のRNRは抗生物質標的として有望です。あんばやし ルーレットがって、ドレンナンと彼女のチームは、RNRのメカニズムを明らかにすることに長年の関心を持っています。12- 依存性RNRは、コバラミンを使用して根治的化学を開始する方法を示しまあんばやし ルーレット（16）。ほぼ10年後、ドレンナンのチームは、ヌクレオチドデオキシアデノシン三リン酸（DATP）の高レベルがRNR活性をダウンレギュレートすることを明らかにしまあんばやし ルーレット（17, 18）。その後、彼らはアロステリック特異性の分子基盤を示す構造を提供しまあんばやし ルーレット。(19)20).
アクティブな状態の任意のRNRの原子分解構造は、長年にわたってとらえどころのないものであんばやし ルーレット。ドレンナンと彼女のチームは、2020年にアクティブな状態を閉じ込めたときに偉業を達成しまあんばやし ルーレットEscherichia coli rnrとcryoelectron顕微鏡による構造を決定しまあんばやし ルーレット（21）。ただし、構造の解像度は、ラジカル移動経路で重要であると考えられている水分子の視覚化には低すぎまあんばやし ルーレット。
彼女のIAで、あんばやし ルーレット（1）彼女のチームがどのように問題を解決あんばやし ルーレットかを説明し、原子分解能でアクティブなRNRの構造を提示して、水分子の視覚化を可能にします。彼女は次のように説明します。「今回は、不自然なアミノ酸を使用して構造を捕まえる代わりに、メカニズムベースの阻害剤を使用しまあんばやし ルーレット。
「セルのスーパーヒーロー」
彼女の業績について、ドレンナンは、MITのエベレットムーアベイカーメモリアルメモリアルアワードの学部授業（2005年、2024年）、プロテイン協会（2020）からのドロシークロウフットホジキン賞、およびアメリカ人からウィリアムC.ローズ賞を受賞しまあんばやし ルーレット。他の栄誉の中でも、生化学と分子生物学のための社会（2023）。
彼女と彼女のチームは、構造あんばやし ルーレットのツールを使用してRNRに取り組み続けています。彼女は次のように述べています。
これらの努力を超えて、あんばやし ルーレットの全体的な目標は、酵素がラジカル種を制御して、自分や細胞環境を損傷することなく挑戦的な化学反応を可能にする方法を理解することです。 「ラジカル酵素はアベンジャーズのようなもので、強力ですが、副次的損傷の可能性が高い」と彼女は説明します。
1.
d。 E. Westmoreland et al。、2.6-Å分解能メカニズムベースの阻害剤Nに閉じ込められたクラスIAリボヌクレオチド還元酵素の極度emあんばやし ルーレット3CDP。 Proc。 natl。 121、e2417157121（2024）。 あんばやし ルーレットossRef. PubMed.
2.
c。 L. Drennan et al。、タンパク質がどのように結合するかb12：bの3.0ÅのX線あんばやし ルーレット12- メチオニンシンターゼの結合ドメイン。 科学 266、1669–1674（1994）。 あんばやし ルーレットossRef. PubMed.
3.
y。 Kung et al。、bisualizing分子ジャグリングB12依存性メチルトランスフェラーゼ複合体。 自然 484、265–269（2012）。 あんばやし ルーレットossRef. PubMed.
4.
f。 A. Vaccaro、D。A. Born、C。L. Drennan、ターゲットミュータスのコバラミン結合ドメインと複合的なメタロチャペロンのあんばやし ルーレットは、補因子送達に関する洞察を提供します。 Proc。 natl。 120、e2214085120（2023）。 あんばやし ルーレットossRef. PubMed.
5.
m。 Jost et al。、bによる遺伝子調節のあんばやし ルーレット的基盤12- 依存性光受容体。 自然 526、536–541（2015）。 あんばやし ルーレットossRef. PubMed.
6.
f。 Berkovitch et al。、ビオチンシンターゼの結晶あんばやし ルーレット、S- アデノシルメチオニン依存性ラジカルあんばやし ルーレット。 科学 303、76–79（2004）。 あんばやし ルーレットossRef. PubMed.
7.
j。 L. vey et al。、ピルビン酸形成リアーゼ活性化酵素によるグリシルラジカル形成のあんばやし ルーレット的基礎。 Proc。 natl。 105、16137–16141（2008）。 あんばやし ルーレットossRef. PubMed.
8.
j。 Bridwell-Rabb et al。、A B12- オキセタノシンA生合成に関与する依存性ラジカルSAMあんばやし ルーレット。 自然 544、322–326（2017）。 あんばやし ルーレットossRef. PubMed.
9.
p。 J.ゴールドマン、T。L。グローブ、S。J。ブッカー、C。L。ドレンナン、ブチロシン生合成酵素BtrnのX線分析は、アドメットラジカル化学のためのあんばやし ルーレットモチーフを再定義します。 Proc。 natl。 40、15949–15954（2013）。 あんばやし ルーレットossRef.
10.
m。 I. McLaughlin et al。、リポイルシンターゼによる硫黄挿入の結晶学的スナップショット。 Proc。 natl。 113、9446–9450（2016）。 あんばやし ルーレットossRef. PubMed.
11.
l。 C. Blasiak、F。H。Vaillancourt、C。T。Walsh、C。L。Drennan、シリンミシン生合成における非Haem鉄ハロゲナーゼSyrb2の結晶あんばやし ルーレット。 自然 440、368–371（2006）。 あんばやし ルーレットossRef. PubMed.
12.
c。 L. Drennan et al。、Life on on Monoxide：のX線あんばやし ルーレットRhodospirillum Rubrum Ni-Fe-S一酸化炭素デヒドロゲナーゼ。 Proc。 natl。 98、11973–11978（2001）。 あんばやし ルーレットossRef. PubMed.
13.
t。 I. Doukov et al。、二能性一酸化炭素デヒドロゲナーゼ/アセチルCoAシンターゼのNi-Fe-Cu中心。 科学 298、567–572（2002）。 あんばやし ルーレットossRef. PubMed.
14.
e。 C. Wittenborn et al。、一酸化炭素デヒドロゲナーゼのNIFESクラスターのレドックス依存性再配列。 エリーフ 7、E39451（2018）。 あんばやし ルーレットossRef. PubMed.
15.
d。 A. Born et al。、メチルホスホネート生合成のあんばやし ルーレット的基礎。 科学 358、1336–1339（2017）。 あんばやし ルーレットossRef. PubMed.
16.
m。 D. Sintchak et al。、クラスIIリボヌクレオチドレダクターゼの結晶あんばやし ルーレットは、アロステリックに調節されたモノマーがどのように二量体を模倣するかを明らかにしています。 nat。 struct。 9、293–300（2002）。 あんばやし ルーレットossRef.
17.
n。 Ando et al。、あんばやし ルーレット的相互変換は、の活動を調節しますEscherichia coli あんばやし ルーレット。 Proc。 natl。 108、21046–21051（2011）。 あんばやし ルーレットossRef. PubMed.
18.
n。 Ando et al。、DATPによるヒトリボヌクレオチド還元あんばやし ルーレットのアロステリック阻害には、ヘキサマーの安定化が必要です。 生化学 55、373–381（2016）。 あんばやし ルーレットossRef. PubMed.
19.
c。 M. Zimanyi et al。、クラスIAリボヌクレオチド還元あんばやし ルーレットのアロステリック特異性調節の分子基盤Escherichia coli. エリーフ 5、E07141（2016）。 あんばやし ルーレットossRef. PubMed.
20.
p.y.-t。 Chen、M。A. Funk、E。J. Brignole、C。L. Drennan、オリゴマー界面の破壊は、アロステリック阻害を防ぎますEscherichia coli クラスIAあんばやし ルーレット。 j。 Biol。 293、10404–10412（2018）。 あんばやし ルーレットossRef. PubMed.
21.
g。 Kang、A。T. Taguchi、J。Stubbe、C。L. Drennan、リボヌクレオチドレダクターゼホロコンプレックス内の閉じ込められたラジカル移動経路のあんばやし ルーレット。 科学 368、424–427（2020）。 あんばやし ルーレットossRef. PubMed.