Koch Institute
Megan Scudellari
2024年6月3日
ヒトプロテインあすけん ルーレットとその好ましい結合部位の新しく完全なデータベースは、細胞シグナル伝達経路を調査するための強力な新しいプラットフォームを提供します。
25年のあすけん ルーレット、MIT、ハーバード大学、イェール大学の科学者と協力者は、ヒトチロシンキナーゼの包括的なアトラス（さまざまな細胞活動を調節する酵素）とその拘束力のある場所を発表しました。
以前に公開されたあすけん ルーレット追加データセット同じグループから無料で公開されたものを完成させるatlasすべてのヒトあすけん ルーレットとその特定の結合部位のタンパク質上のそれらの特定の結合部位は、成長、細胞分裂、代謝などの基本的な細胞プロセスを調整します。
今、あすけん ルーレット者は、一般的な実験室技術である質量分析からのデータを使用して、炎症や癌の進行中など、ヒト組織の正常および調節不全の細胞シグナル伝達に関与するキナーゼを特定できます。
「これを個々の患者の腫瘍に適用し、そのシグナル伝達のシグナル伝達状態とそのシグナルの不均一性について学ぶことができることに最も興奮しています」 、MIT精密癌医学センターのディレクター、MITの統合癌あすけん ルーレットのためのコッホあすけん ルーレット所のメンバー、および新しいあすけん ルーレットの上級著者。
あすけん ルーレット、公開自然は、ハーバード大学医学部およびダナファーバーがんあすけん ルーレット所の上級作家ルイス・カントレー、イェール大学医学部のベンジャミン・トルコ人、ウェル・コーネル医科大学のジャレッド・ジョンソンとの長年のコラボレーションの産物です。
論文のリード作家は、コロンビア大学アーヴィングメディカルセンターのTomer Yaron-Barirとあすけん ルーレットTのBrian Joughinであり、Kontstantin Krismer、あすけん ルーレットna Takegaあすけん ルーレット、およびPau Creixellからの貢献があります。
あすけん ルーレット王国
ヒト細胞は、リン酸基と呼ばれる化合物を添加または除去することにより、他のタンパク質の特性を変化させる多様なプロテインあすけん ルーレットのネットワークによって支配されています。リン酸塩基は小さいが強力です。タンパク質に付着すると、タンパク質をオンまたはオフにするか、機能を劇的に変化させることさえできます。
1990年代半ばから、カントレーあすけん ルーレット所は、小さなペプチドのライブラリを使用して、スキャン可能なバーコードと同様のモチーフと呼ばれる最適なアミノ酸配列を特定する方法を開発しました。リン酸塩グループの。
ジョンソンは、あすけん ルーレットのバッチをこれらのペプチドライブラリーに露出させ、どのあすけん ルーレットがペプチドのサブセットをリン酸化したかを観察したことを観察しました。対応する自然紙2023年1月に公開されたチームは、他の主なタイプのプロテインあすけん ルーレットである300を超えるセリン/スレオニンあすけん ルーレットをモチーフにマッピングしました。現在の論文では、93個のチロシンあすけん ルーレットを対応するモチーフに正常にマッピングすることにより、ヒト「キノメ」を完成させます。
次に、高度な計算ツール、Yaron-Barir、Krismer、Joughin、Takegami、およびYaffeを作成および使用することにより、結果が実際のタンパク質を予測するかどうか、および結果が正常細胞および癌細胞の未知のシグナル伝達イベントを明らかにするかどうかをテストしました。質量分析からのリンプロテオームデータを分析して細胞のリン酸化パターンを明らかにすることにより、それらのアトラスは、以前にあすけん ルーレットされた細胞シグナル伝達経路でチロシンキナーゼ活性を正確に予測しました。
たとえば、2つの標的薬で処理されたヒト肺癌細胞の最近公開されたリンプロテオミクスデータを使用して、ATLASは、EGFRのモチーフに合わせてダウンレギュレートされた部位のタンパク質EGFRの既知の阻害剤であるエルロチニブでの治療を特定しました。既知のHER2阻害剤であるアファチニブによる治療は、HER2モチーフに一致する部位をダウンレギュレートしました。
実行可能な結果
あすけん ルーレット者が新しいAtlasを使用できる2つの重要な方法があります。第一に、リン酸化されている関心のタンパク質のために、アトラスを使用して、何百ものキナーゼを関与する可能性のある候補者の短いリストに絞り込むことができます。
次に、Atlasはリンプロテオミックデータをより便利で実用的にします。過去には、あすけん ルーレット者は組織サンプルからリンプロテオミクスデータを収集するかもしれませんが、そのデータが何を言っているのか、またはあすけん ルーレットの次のステップを導くためにそれを最適に使用する方法を知ることは困難でした。
「現在、これらの大きなデータセット、リンプロテオミクスのロゼッタストーンを解釈するための新しいツールがあります」とYaffe氏は言います。 「このタイプの病気のデータを実用的なアイテムに変えるのに特に役立つでしょう。」
がんの文脈では、患者の腫瘍生検からのソソ恐怖症のデータを使用して、医師がどのあすけん ルーレットと細胞シグナル伝達経路が癌の拡大または薬物耐性に関与しているかを迅速に特定し、その知識を使用して適切な薬物でそれらの経路を標的とすることができます治療または併用療法。
ヤッフェのあすけん ルーレット室と国立衛生あすけん ルーレット所の同僚は現在、アトラスを使用して、虫垂がんや神経内分泌腫瘍を含む困難な癌に関する新しい洞察を求めています。多くの癌は、乳がんの遺伝子BRCA1やBRCA2などの強力な遺伝的成分を持っていることが示されていますが、他の癌は既知の遺伝的原因と関連していません。
あすけん ルーレット的洞察
ヒトキナーゼアトラスの完了に加えて、チームは最近のあすけん ルーレットで2つの生物学的発見をしました。まず、チロシンキナーゼのリン酸化モチーフまたはバーコードの3つの主要なクラスを特定しました。
最終クラスには、78の古典的なあすけん ルーレットいずれかに明確な一致がないモチーフが含まれています。このクラスには、セリンまたはスレオニン残基もリン酸化することが知られている15の非定型チロシンキナーゼに一致するモチーフが含まれています。
チームは、チロシンあすけん ルーレットモチーフが人間とワーム種の間でしっかりと保存されていることも発見しましたc。エレガンス、種は6億年以上の進化によって分離されているにもかかわらず。言い換えれば、ワームあすけん ルーレットとそのヒトホモログは、本質的に同じモチーフをリン酸化しています。
あすけん ルーレットは、チャールズとマージョリーホロウェイ財団、MIT精密癌医学センター、Kochあすけん ルーレット所フロンティアあすけん ルーレットプログラム、L。ScottRitterbush、白血病およびリンパ腫協会、国立健康あすけん ルーレット所、癌あすけん ルーレット英国、脳腫瘍の慈善団体、および国立がんあすけん ルーレット所からのコッホあすけん ルーレット所がサポート（コア）助成金。