カジノ ルーレットはスプライシングの中断にどのように反応するか?
リリアン・エデン
2024 年 3 月 4 日
カジノ ルーレット部の Calo Lab の新しい研究により、スプライシングが破壊されたときに細胞ストレス応答のカスケードを活性化する形態を生成するタンパク質 Mdm2 が特定されました.
タンパク質を作成するには, DNA は RNA に転写される, そしてその RNA はタンパク質に「翻訳」されます. RNA の作成とタンパク質への翻訳の間には、多くの場合スプライシングと呼ばれるステップがあります. 接合中, イントロンと呼ばれるセグメントが削除される, そして残りの部分, エクソンと呼ばれる, 結合して翻訳の青写真を形成. 異なるエクソンをつなぎ合わせることにより, カジノ ルーレットは遺伝暗号の同じ部分から異なるタンパク質を作り出すことができる. スプライシングがうまくいかないとき, 病気やがんを引き起こす可能性があります.
最近出版された新しいカジノ ルーレット 疾患モデル & メカニズム から カロラボ マサチューセッツ工科大学カジノ ルーレット部は、細胞がスプライシングの混乱にどのように反応するかのメカニズムを特定しました, これには細胞ストレス反応の活性化が含まれます. ストレス反応, 有効化されると, 広範囲にわたる影響を引き起こす, 細胞代謝の変化を含む.
研究者らは、他の核となるカジノ ルーレットプロセスに対するカジノ ルーレットストレス反応を発見しました, リボソーム生合成など. ただし, 研究者がスプライシングプロセスの混乱にカジノ ルーレットがどのように反応するかを特定したのはこれが初めて.
炭鉱では特定のタンパク質が一種のカナリアとして機能します: Mdm2, 幅広いカジノ ルーレット障害に対応します. Mdm2 はそれ自体ではストレス反応を引き起こしません. むしろ, カジノ ルーレットの中断に応じて、Mdm2 自体が異なる方法でカジノ ルーレットされます. 下流, Mdm2 の選択的カジノ ルーレットにより、p53 と呼ばれるタンパク質が活性化されます, ストレスに対する一連の反応を調整することが知られている.
研究者らは、なぜ一部の細胞型が他の細胞型よりもスプライシング破壊に敏感であるのかを長い間疑問に思ってきました. たとえば, RNA スプライシングを実行するタンパク質の変異によって引き起こされるいくつかの疾患, カジノ ルーレット全体に影響を及ぼしているにも関わらず, 顔の形成に寄与する幹細胞の集合体である神経堤由来の組織に、より顕著な変化を誘発する, 顎, 網膜, 手足, 開発中の心臓. 特定のスプライシング阻害剤も一部の癌治療の有効性を高めています, しかしメカニズムは不明.
p53 誘発ストレス反応の 1 つは、カジノ ルーレットの代謝と糖の使用方法の変化を含みます, これは、一部のカジノ ルーレットが他のカジノ ルーレットよりもスプライシング破壊に対してより敏感である理由を説明している可能性があります. 解糖系の阻害, グルコースからエネルギーを取り出す反応, カジノ ルーレットの分裂と移動に影響を与える可能性があります.
カジノ ルーレットが分裂し移動する方法は発生中に重要です; 実験中, 解糖阻害剤で処理されたゼブラフィッシュは、スプライシングが破壊された場合と同様の頭蓋顔面の特徴の変化を示した. 癌カジノ ルーレット, も, 高レベルの糖代謝を必要とすることが知られており、, したがって, スプライシング経路の変化を誘発する治療に対して特に敏感である可能性があります.
研究者らは遺伝子を完全にノックアウトするのではなく、より穏やかなスプライシング破壊を模倣するために遺伝子をノックダウンした. スプライシングは非常に重要であるため、スプライシング機構をノックアウトすると細胞死などの極端な反応を引き起こす可能性があります. ゼブラフィッシュなどのカジノ ルーレットモデルにおいて, これらの重度の表現型は、スプライシング障害がヒトの病気にどのように存在するかを正確に反映していない.
筆頭著者ジェイド・ヴァリノー, 大学院生 カロラボ, スプライシングの乱れがカジノ ルーレット全体にどのような影響を与えるかを観察しながら、RNA および細胞レベルで何が起こっているかを調査できるため、このプロジェクトに惹かれました.
「このデータは、スプライシングの影響を受ける病気やがんについての考え方を再構築するのに役立つと思います。すべての症状は同じカジノ ルーレット反応から生じている可能性があるため、ある治療法で効果がある治療法は別の治療法でも効果があるということです。,”ヴァリノーは言います.
結果は、カジノ ルーレットがスプライシングの混乱にどのように広く反応するかを示していますが, スプライシングの中断がどのようにして Mdm2 の選択的スプライシングを引き起こすのかのメカニズムは依然として不明である. 上級著者 エリエゼル・カロ 研究室では、がんのようなものに対してスプライシング機構がどのように変化するのかについても研究しているとのこと. 彼らの仕事, 彼は言います, 遺伝性疾患のカジノ ルーレット型特異性のさらなる探求とスプライシング阻害剤を使用したがん治療の改善への扉を開く.
「センサーが遺伝子 Mdm2 にコード化されていることはわかっています。Mdm2 がセンサーとして機能することを可能にする分子は何ですか。, 癌などの場合、センサーはどのように誤動作するのか?”カロは言います. 「次のステップは、センサーがどのように機能するかを調べることです.”